Риск желудочковой аритмии при использовании комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19

Риск желудочковой аритмии при использовании комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19

Публикация кардиологического журнала  American College of Cardiology от 29.03.2020

Соображения безопасности при использовании комбинации гидроксихлорохина и азитромицина в стационаре и амбулаторных условиях. Степень мониторинга интервала QT и аритмий следует рассматривать в контексте уровня риска их развития, наличия ресурсов и соображений карантина. Терапия гидроксихлорохином или хлорохином должна проводиться в контексте клинического испытания или регистра, пока не будет получено достаточно данных для использования в клинической практике. Протоколы, одобренные IRB (Institutional Research Board*), определяют использование гидроксихлорохина или хлорохина для пандемических исследований; предложения для исследователей изложены ниже. Использование гидроксихлорохина или хлорохина вне клинического испытания должно проводиться по назначению эксперта по инфекционным заболеваниям или по COVID-19 с кардиологическим участием в мониторинге ЭКГ, а именно интервала QT.

* Институциональный контрольный совет (IRB) – административный орган, созданный для защиты прав и благосостояния людей, занимающихся научными исследованиям или привлеченных для участия в исследовательской деятельности. В Украине эту функцию выполняют локальные этические комиссии (ЛЭК).

In vitro и предварительные клинические исследования показали, что гидроксихлорохин в виде монотерапии и в сочетании с азитромицином может оказаться эффективным средством лечения COVID-19 (1). Небольшое исследование, проведенное во Франции, с участием 26 пролеченных пациентов и 16 нерандомизированных пациентов группы контроля, показало, что гидроксихлорохин отдельно или в комбинации с азитромицином сокращает время выделения вируса COVID-19. На основании этого исследования клиницисты во многих странах начали использовать эти препараты в клинической практике. Также были запущены несколько рандомизированных клинических исследований. Однако следует помнить, что хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин увеличивают интервал QT, что вызывает опасения по поводу риска аритмической смерти при моно или комбинированной терапией этими препаратами.

При оценке риска смерти от заболевания COVID-19 и риска развития аритмии, следует обратить внимание на следующие важные, смягчающие факторы:

- продолжительность использования этих препаратов для лечения COVID-19 короткая (от 5 до 10 дней для острых заболеваний)

- хотя применение препаратов, пролонгирующих интервал QT связано с повышенным риском смерти, абсолютная величина риска, вероятно, меньше, чем потенциальная выгода от лечения COVID-19 среди определенных групп пациентов с инфекцией COVID-19 (например, госпитализированных в ОИТ пациентов и амбулаторных больных старше 70).

- уменьшение времени выделения вируса COVID-19 дает важные потенциальные преимущества с точки зрения общественного здоровья.

Мы настоятельно рекомендуем включать пациентов в протоколы клинических исследований, когда это возможно. Любое же клиническое использование, которое происходит за пределами исследовательской среды, должно быть взвешенным с точки зрения ожидаемых выгод, сбалансированные с рисками. В настоящее время есть надежда на положительные результаты от комбинации гидроксихлорохин-азитромицин, но пока мало доказательств. Это может быстро измениться, учитывая множество начатых клинических исследований.

Аритмогенность гидроксихлорохина и азитромицина

Медикаментозная пролонгация интервала QT долгое время служила суррогатным признаком повышенного риска возникновения torsades de pointes (TdP), потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии (или тахикардии пируэта). Однако связь между пролонгацией QT и риском TdP сложна. Риск возникновения TdP не растет линейно с продолжительностью интервала QT или степенью её изменения. Некоторые препараты, которые пролонгируют интервал QT, не связаны с повышенным риском аритмической смерти. (2,3). Хотя TdP развивается только у небольшой части пациентов с удлиненным QTc, медикаментозное увеличение продолжительности QT связано с повышенным риском аритмической и неаритмической смерти и остается важным показателем безопасности лекарственных средств. (4,5) Хлорохин и его более современное производное гидроксихлорохин более полувека используются в клинической практике в качестве эффективной терапии для лечения некоторых видов малярий, волчанки и ревматоидного артрита. Данные препараты ингибируют iKr (калиевый канал отсроченного выпрямления), что вызывает умеренное удлинение интервала QT. Несмотря на этот эффект, в мире было проведено несколько сотен миллионов курсов терапии хлорохина, что делает его одним из наиболее широко используемых препаратов в истории, без сообщений об аритмической смерти, согласно данным фармаконадзора ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) (4). Тем не менее, отсутствие активной системы надзора за безопасностью лекарственных средств в большинстве стран ограничивает достоверность этих наблюдений. Азитромицин, часто используемый макролидный антибиотик, не имеет убедительных фармакодинамических доказательств ингибирования iKr. Хотя эпидемиологические исследования располагают данными о 47 случаях сердечно-сосудистой смерти аритмического генеза на 1 миллион завершенных курсов, более свежие исследования говорят о том, что это может быть переоценкой. (6-7). Имеющиеся в настоящий момент данные по оценке безопасности комбинированной терапии очень ограничены, хотя исследования in vivo не показали синергических аритмических эффектов азитромицина с или без хлорохина (8). Риску развития лекарственного полиморфной желудочковой тахикардии способствует ряд факторов, включая женский пол, структурные заболевания сердца, врожденные синдромы удлиненного QT, электролитные нарушения, печеночную/почечную недостаточность и также прием препаратов, удлиняющих интервал QT6. Безопасность использования таких препаратов должна быть достигнута путем тщательного мониторинга и оптимизации этих факторов. Оценка степени риска была разработана и подтверждена Тисдейлом и соавторами для прогноза появления удлинения интервала QT у пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение (Таблица 1). Оценка Тисдейла ≤ 6 баллов предсказывает низкий риск, 7-10 баллов - средний риск и высокий риск пролонгации - ≥11 баллов. (таблица 2).

Taблица 1. Шкала риска развития медикаментозного удлинения интервала QT⁹

Tаблица 2. Уровень риска для медикаментозного удлинения QT ⁹

In vitro и предварительные клинические исследования показали, что гидроксихлорохин в виде монотерапии и в сочетании с азитромицином может оказаться эффективным средством лечения COVID-19 (1). Небольшое исследование, проведенное во Франции, с участием 26 пролеченных пациентов и 16 нерандомизированных пациентов группы контроля, показало, что гидроксихлорохин отдельно или в комбинации с азитромицином сокращает время выделения вируса COVID-19. На основании этого исследования клиницисты во многих странах начали использовать эти препараты в клинической практике. Также были запущены несколько рандомизированных клинических исследований. Однако следует помнить, что хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин увеличивают интервал QT, что вызывает опасения по поводу риска аритмической смерти при моно или комбинированной терапией этими препаратами.

При оценке риска смерти от заболевания COVID-19 и риска развития аритмии, следует обратить внимание на следующие важные, смягчающие факторы:

- продолжительность использования этих препаратов для лечения COVID-19 короткая (от 5 до 10 дней для острых заболеваний)

- хотя применение препаратов, пролонгирующих интервал QT связано с повышенным риском смерти, абсолютная величина риска, вероятно, меньше, чем потенциальная выгода от лечения COVID-19 среди определенных групп пациентов с инфекцией COVID-19 (например, госпитализированных в ОИТ пациентов и амбулаторных больных старше 70).

- уменьшение времени выделения вируса COVID-19 дает важные потенциальные преимущества с точки зрения общественного здоровья.

Мы настоятельно рекомендуем включать пациентов в протоколы клинических исследований, когда это возможно. Любое же клиническое использование, которое происходит за пределами исследовательской среды, должно быть взвешенным с точки зрения ожидаемых выгод, сбалансированные с рисками. В настоящее время есть надежда на положительные результаты от комбинации гидроксихлорохин-азитромицин, но пока мало доказательств. Это может быстро измениться, учитывая множество начатых клинических исследований.

Аритмогенность гидроксихлорохина и азитромицина

Медикаментозная пролонгация интервала QT долгое время служила суррогатным признаком повышенного риска возникновения torsades de pointes (TdP), потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии (или тахикардии пируэта). Однако связь между пролонгацией QT и риском TdP сложна. Риск возникновения TdP не растет линейно с продолжительностью интервала QT или степенью её изменения. Некоторые препараты, которые пролонгируют интервал QT, не связаны с повышенным риском аритмической смерти. (2,3). Хотя TdP развивается только у небольшой части пациентов с удлиненным QTc, медикаментозное увеличение продолжительности QT связано с повышенным риском аритмической и неаритмической смерти и остается важным показателем безопасности лекарственных средств. (4,5)

Хлорохин и его более современное производное гидроксихлорохин более полувека используются в клинической практике в качестве эффективной терапии для лечения некоторых видов малярий, волчанки и ревматоидного артрита. Данные препараты ингибируют iKr (калиевый канал отсроченного выпрямления), что вызывает умеренное удлинение интервала QT. Несмотря на этот эффект, в мире было проведено несколько сотен миллионов курсов терапии хлорохина, что делает его одним из наиболее широко используемых препаратов в истории, без сообщений об аритмической смерти, согласно данным фармаконадзора ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) (4). Тем не менее, отсутствие активной системы надзора за безопасностью лекарственных средств в большинстве стран ограничивает достоверность этих наблюдений.

Азитромицин, часто используемый макролидный антибиотик, не имеет убедительных фармакодинамических доказательств ингибирования iKr. Хотя эпидемиологические исследования располагают данными о 47 случаях сердечно-сосудистой смерти аритмического генеза на 1 миллион завершенных курсов, более свежие исследования говорят о том, что это может быть переоценкой. (6-7). Имеющиеся в настоящий момент данные по оценке безопасности комбинированной терапии очень ограничены, хотя исследования in vivo не показали синергических аритмических эффектов азитромицина с или без хлорохина (8).

Риску развития лекарственного полиморфной желудочковой тахикардии способствует ряд факторов, включая женский пол, структурные заболевания сердца, врожденные синдромы удлиненного QT, электролитные нарушения, печеночную/почечную недостаточность и также прием препаратов, удлиняющих интервал QT6. Безопасность использования таких препаратов должна быть достигнута путем тщательного мониторинга и оптимизации этих факторов. Оценка степени риска была разработана и подтверждена Тисдейлом и соавторами для прогноза появления удлинения интервала QT у пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение (Таблица 1). Оценка Тисдейла ≤ 6 баллов предсказывает низкий риск, 7-10 баллов - средний риск и высокий риск пролонгации - ≥11 баллов. (таблица 2).

Taблица 1. Шкала риска развития медикаментозного удлинения интервала QT⁹

Tаблица 2. Уровень риска для медикаментозного удлинения QT ⁹

Возможный протокол для мониторинга клинического исследования комбинации гидроксихлорохин-азитромицин

Для изучения потенциальной эффективности и безопасности комбинации гидроксихлорохин-азитромицин, мы настоятельно рекомендуем включать всех пациентов, которые являются кандидатами в протоколы клинических исследований, одобренные ЛЭК. Осознавая важность оценки терапевтического подхода, когда не существует эффективных методов лечения, и в то же время, стараясь максимально повысить безопасность использование препаратов, пролонгирующих QT, в исследовательских условиях, мы предлагаем следующий протокол для решения этих вопросов.

Начальный этап:

1. Исключите и избегайте всех других некритических препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT

2. Оцените исходную ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень калия и магния плазмы. По возможности подключите опытного кардиолога/электрофизиолога измерить QTc и оцените степень острой почечной или печеночной недостаточности. Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска по шкале Тисдейла

Включение. Установите противопоказания к включению в связи с чрезмерным риском развития аритмий. Потенциальные абсолютные или относительные противопоказания к применению комбинации гидроксихлорохин-азитромицин в клинических исследованиях включают:

1. Наличие диагностированного сопутствующего синдрома удлиненного интервала QT

- для стационарных больных: базовый интервал QT > 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек) или риск по Тисдейлу ≥11 + невозможность дальнейшего контроля ЭКГ

- для амбулаторных больных: базовый интервал QTc> 480 мс (или> 510-530 мс, если QRS> 120 мс), или риск по Тисдейлу ≥11

2. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема препаратов:

- мониторинг и коррекция сыворотки калия и магния

- контроль использования лекарств, которые могут ускорить сдвиги электролитов, таких как петлевые и тиазидные диуретики

- план непрерывной кардиологической телеметрии и/или интервальной ЭКГ для мониторинга QT с положениями для баз с хорошими и слабыми ресурсами

- в случае развития полиморфной желудочковой тахикардии или обморока с подозрением на аритмическую этиологию терапия должна быть немедленно прекращена

- прописанная стратегия снижения дозы для пациентов, у которых регистрируется удлинение интервала QT при терапии (QTc> 500 мсек с нормальным QRS;> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек, или увеличение QTc> 30-60 мсек после начала лечения)

Предлагаемый мониторинг для клинического использования комбинации гидроксихлорохин-азитромицин у стационарных больных

Пациенты, госпитализированные с COVID-19, вероятно, чаще могут иметь более длительный исходный QT и более высокий потенциальный аритмический риск в результате метаболических и физиологических последствий их заболевания, а также, как правило, наличия сопутствующих заболеваний. Однако, учитывая тяжесть заболевания, госпитализированные пациенты и больные в критическом состоянии могут получить наибольшую пользу от потенциально эффективных методов лечения. Целью скрининга QT в этой ситуации является выявление тех пациентов, кто подвергается повышенному риску развития полиморфной желудочковой тахикардии и к которым могут быть применены агрессивные контрмеры.

1.Исключите и избегайте всех других некритических препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT

2.Оцените исходную ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень калия и магния плазмы. По возможности подключите опытного кардиолога / электрофизиолога измерить QTc и оцените степень острой почечной или печеночной недостаточности. Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска по шкале Тисдейла

3.Относительные противопоказания (возможны модификации с учетом потенциальных преимуществ терапии) к назначению комбинации гидрохлорохин-азитромицин:

- время исходного интервала QT> 500 мсек (или> 530-550 мсек у пациентов с QRS более 120 мсек)
- наличие синдрома удлиненного интервала QT, или

4. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема лекарств:

- телеметрический контроль до начала терапии
- мониторинг и коррекция сыворотки калия ежедневно
- ЭКГ-контроль через 2-3 часа после второй дозы гидроксихлорохина и далее ежедневно
- если QT увеличивается на> 60 мсек или абсолютный QT> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если    QRS> 120 мсек), прекратить прием азитромицина (если используется) и/или уменьшить дозу гидроксихлорохина под контролем ЭКГ ежедневно
- если QT остается увеличенным> 60 мсек и/или абсолютным QTc> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), переоценить риск/пользу проводимой терапии, рассмотреть возможность консультации с электрофизиологом и прекращения приема гидроксихлорохина.

Предлагаемый мониторинг для амбулаторного клинического использования комбинации гидроксихлорохин-азитромицин

Пациенты, которые достаточно стабильны для амбулаторной терапии, менее подвержены риску осложнений, но в тоже время будут монитор менее тщательно. Рассмотрим следующий, менее интенсивный протокол мониторинга.
1.Исключите и избегайте всех других некритических препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT

2.Оцените исходную ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень калия и магния плазмы. По возможности подключите опытного кардиолога / электрофизиолога измерить QTc и оцените степень острой почечной или печеночной недостаточности. Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска по шкале Тисдейла

3.Относительные противопоказания (возможны модификации с учетом потенциальных преимуществ терапии):

- наличие синдрома удлинённого интервала QT, или
- время исходного QT> 480 мс (или> 510-530 мс, если QRS> 120 мс), или оценка риска по шкале Тисдейла ≥11

4. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема лекарств:
- если карантинные или ресурсные ограничения являются недопустимыми, не следует проводить дополнительную оценку ЭКГ / телеметрии, если показатель риска по Тисдейлу ≤6. Также возможно использование альтернативных механизмов оценки QT и аритмии, описанных ниже
- если возможно, повторить ЭКГ через 2-3 часа после введения дозы на 3-й день терапии. Если QT увеличивается на> 30-60 мсек или абсолютный QTc> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), рассмотреть возможность прекращения терапии.

Модификации протокола в условиях ограниченных ресурсов или карантина

Прием препаратов, пролонгирующих интервал QT, может быть рассмотрен для пациентов с показателем риска по шкале Тисдейла ≤6 при отсутствии ЭКГ, телеметрии или стационарного обследования в условиях дефицита ресурсов. На это может влиять:

1.Нехватка средств индивидуальной защиты (СИЗ). Чтобы свести к минимуму использование СИЗ, контроль ЭКГ можно провести так, чтобы он совпал с другими элементами ухода за пациентом через 2–4 часа после введения дозы. Для дополнительного уменьшения времени пребывания с пациентом или сохранения ресурсов СИЗ, мониторинг QT может быть выполнен с использованием «заменителей» стандартной 12-канальной ЭКГ, включая стационарную телеметрию, мобильные устройства прямого действия, например, KardiaMobile (6 отведений), KardiaMobile (1 отведение) и Apple Watch (1 отведение) или мобильных амбулаторных телеметрических устройств (например, iRhythm, BioTel и Preventice).

2.Нехватка телеметрии. Если ресурсы телеметрии ограничены, их использование необходимо сортировать в зависимости от клинической значимости. Местные протоколы должны быть созданы для взвешивания рисков аритмии по всему спектру госпитализированных пациентов. Пациенты, уже получающие терапию, со значениями QT в приемлемом диапазоне, могут продолжать терапию гидроксихлорохином и азитромицином без телеметрии. Пациенты, начинающие терапию с показателем риска по шкале Тисдейла ≤6, могут также рассматриваться для продолжения лечения без мониторинга. Однако, в этом контексте телеметрической сортировки, любая потеря сознания должен рассматриваться как проявление возможной полиморфной желудочковой тахикардии и требовать проведение ЭКГ и повторное инициирование телеметрии.

3.Минимизация воздействия/контакта. В случае отсутствия высокого риска (синдром удлинённого QT в анамнезе, сопутствующие препараты, пролонгирующие QT, структурное заболевание сердца или ишемическая болезнь сердца, удлиненный интервал QT на ЭКГ, нарушение почечной функции и/или электролитного обмена), возможно отказаться от скрининга ЭКГ.

4.Максимальная оценка по телефону. Все пациенты должны тщательно следить за симптомами, обращая внимание на симптомы и факторы риска аритмии (обмороки, обезвоживание, прием новых лекарств и ухудшение состояния здоровья).

Литература:
1.Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9.
6. "The Cardiotoxicity of Antimalarials." World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017, www.who.int/malaria/mpac/mpac-mar2017-erg-cardiotoxicity-report-session2.pdf
7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890.

8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38.

9.Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.