Ризик шлуночкової аритмії при використанні комбінації гідроксихлорохіну і азитроміцину для лікування COVID-19

Ризик шлуночкової аритмії при використанні комбінації гідроксихлорохіну і азитроміцину для лікування COVID-19

Публікація кардіологічного журналу American College of Cardiology від 29.03.2020

Міркування безпеки при використанні комбінації гідроксихлорохіну і азитроміцину у стаціонарі і амбулаторних умовах. Ступінь моніторингу інтервалу QT і аритмій слід розглядати в контексті рівня ризику їх розвитку, наявності ресурсів і міркувань карантину. Терапія гідроксихлорохіном або хлорохіном повинна проводитися в контексті клінічного випробування або регістра, поки не буде отримано достатньо даних для використання в клінічній практиці. Протоколи, схвалені IRB (Institutional Research Board*), визначають використання гідроксихлорохіну або хлорохіну для пандемічних досліджень; пропозиції для дослідників викладені нижче. Використання гідроксихлорохіну або хлорохіну поза клінічним випробуванням повинно проводитися за призначенням експерта з інфекційних захворювань або з COVID-19 з кардіологічною участю у моніторингу ЕКГ, а саме інтервалу QT.

* Інституційна контрольна рада (IRB) – адміністративний орган, створений для захисту прав і добробуту людей, що займаються науковими дослідженнями або залучених для участі в дослідницькій діяльності. В Україні цю функцію виконують локальні етичні комісії (ЛЕК).

In vitro і попередні клінічні дослідження виявили, що гідроксихлорохін у вигляді монотерапії і в поєднанні з азитроміцином може виявитися ефективним засобом лікування COVID-19 (1). Невелике дослідження, проведене у Франції, за участю 26 пролікованих пацієнтів і 16 нерандомізованих пацієнтів групи контролю, показало, що гідроксихлорохін окремо або в комбінації з азитроміцином скорочує час виділення вірусу COVID-19. На підставі цього дослідження клініцисти в багатьох країнах почали використовувати ці препарати в клінічній практиці. Також було розпочато кілька рандомізованих клінічних досліджень. Однак слід пам'ятати, що хлорохін, гідроксихлорохін і азитроміцин збільшують інтервал QT, що викликає побоювання з приводу ризику аритмічної смерті під час моно або комбінованої терапії цими препаратами. У процесі оцінки ризику смерті від захворювання COVID-19 і ризику розвитку аритмії, слід звернути увагу на наступні важливі, пом'якшувальні фактори:

- тривалість використання цих препаратів для лікування COVID-19 коротка (від 5 до 10 днів для гострих захворювань)

- хоча застосування препаратів, які пролонгують інтервал QT пов'язано з підвищеним ризиком смерті, абсолютна величина ризику, ймовірно, менша, ніж потенційна вигода від лікування COVID-19 серед певних груп пацієнтів з інфекцією COVID-19 (наприклад, госпіталізованих у ВІТ пацієнтів і амбулаторних хворих старше 70).

- зменшення часу виділення вірусу COVID-19 дає важливі потенційні переваги зважаючи на громадське здоров'я.

Ми наполегливо рекомендуємо включати пацієнтів в протоколи клінічних досліджень, коли це можливо. Будь-яке ж клінічне використання, яке відбувається за межами дослідницького середовища, має бути зваженим з огляду на очікувані вигоди, збалансовані з ризиками. Нині є надія на позитивні результати від комбінації гідроксихлорохін-азитроміцин, але поки що доказів мало. Це може швидко змінитися, враховуючи безліч розпочатих клінічних досліджень.

Аритмогенність гідроксихлорохіну і азитроміцину

Медикаментозна пролонгація інтервалу QT довгий час служила сурогатною ознакою підвищеного ризику виникнення torsades de pointes (TdP), потенційно летальної поліморфної шлуночкової тахікардії (або тахікардії піруета). Однак зв'язок між пролонгацією QT і ризиком TdP є складним. Ризик виникнення TdP не росте лінійно з тривалістю інтервалу QT або ступенем її зміни. Деякі препарати, які пролонгують інтервал QT, не пов'язані з підвищеним ризиком аритмічної смерті. (2,3). Хоча TdP розвивається лише у невеликої частини пацієнтів з подовженим QTc, медикаментозне збільшення тривалості QT пов'язане із підвищеним ризиком аритмічної і неаритмічної смерті і залишається важливим показником безпеки лікарських засобів. Хлорохін і його більш сучасне похідне гідроксихлорохін понад півстоліття використовуються в клінічній практиці в якості ефективної терапії для лікування деяких видів малярій, вовчака і ревматоїдного артриту. Дані препарати інгібують iKr (калієвий канал відстроченого випрямлення), що викликає помірне подовження інтервалу QT. Незважаючи на цей ефект, в світі було проведено кілька сотень мільйонів курсів терапії хлорохіну, що робить його одним з найбільш широко використовуваних препаратів в історії, без повідомлень щодо аритмічних смертей, згідно даних фармаконагляду ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) (4). Проте, відсутність активної системи нагляду за безпекою лікарських засобів у більшості країн обмежує достовірність цих спостережень. Азитроміцин, часто використовуваний макролідний антибіотик, не має переконливих фармакодинамічних доказів інгібування iKr. Хоча епідеміологічні дослідження мають у своєму розпорядженні дані щодо 47 випадків серцево-судинної смерті аритмічного генезу на 1 мільйон завершених курсів, свіжіші дослідження говорять про те, що це може бути переоцінкою. (6-7). Наявні на теперішній час дані по оцінці безпеки комбінованої терапії дуже обмежені, хоча дослідження in vivo не показали синергічних аритмічних ефектів азитроміцину з або без хлорохіну (8). Ризику розвитку лікарської поліморфної шлуночкової тахікардії сприяє ряд факторів, включаючи жіночу стать, структурні захворювання серця, вроджені синдроми подовженого QT, електролітні порушення, печінкову/ниркову недостатність і також прийом препаратів, які подовжують інтервал QT6. Безпека використання таких препаратів повинна бути досягнута шляхом ретельного моніторингу і оптимізації цих чинників. Оцінка ступеня ризику була розроблена і підтверджена Тісдейлом і співавторами для прогнозу появи подовження інтервалу QT у пацієнтів, госпіталізованих в кардіологічне відділення (Таблиця 1). Оцінка Тісдейла ≤ 6 балів пророкує низький ризик, 7-10 балів - середній ризик і високий ризик пролонгації - ≥11 балів. (Таблиця 2).

Taблиця 1. Шкала ризику розвитку медикаментозного подовження інтервалу QT⁹

Tаблиця 2. Рівень ризику для медикаментозного подовження QT ⁹

Можливий протокол для моніторингу клінічного дослідження комбінації гідроксихлорохін-азитроміцин

Для вивчення потенційної ефективності та безпеки комбінації гідроксихлорохін-азитроміцин, ми наполегливо рекомендуємо включати всіх пацієнтів, які є кандидатами в протоколи клінічних досліджень, схвалені ЛЕК. Усвідомлюючи важливість оцінки терапевтичного підходу, коли не існує ефективних методів лікування, і в той же час, намагаючись максимально підвищити безпеку використання препаратів, які пролонгують QT, в дослідницьких умовах, ми пропонуємо наступний протокол для вирішення цих питань. Початковий етап. 1. Виключіть і уникайте всіх інших некритичних препаратів, що збільшують тривалість інтервалу QT. 2. Оцініть вихідну ЕКГ і функцію нирок, функцію печінки, рівень калію і магнію плазми. За можливості підключіть досвідченого кардіолога/електрофізіолога виміряти QTc та оцініть ступінь гострої ниркової або печінкової недостатності. Оцініть базовий ризик подовження інтервалу QT, використовуючи оцінку ризику за шкалою Тісдейла. Включення. Встановіть протипоказання до включення у зв'язку з надмірним ризиком розвитку аритмій. Потенційні абсолютні або відносні протипоказання до застосування комбінації гідроксихлорохін-азитроміцин в клінічних дослідженнях включають:

 1. Наявність діагностованого супутнього синдрому подовженого інтервалу QT

- для стаціонарних хворих: базовий інтервал QT> 500 мсек (або> 530-550 мсек, якщо QRS> 120 мсек) або ризик по Тісдейлу ≥11 + неможливість подальшого контролю ЕКГ

- для амбулаторних хворих: базовий інтервал QTc> 480 мс (або> 510-530 мс, якщо QRS> 120 мс), або ризик по Тісдейлу ≥11

2. Постійний моніторинг, корегування дози і припинення прийому препаратів:

 - моніторинг і корекція сироватки калію і магнію

 - контроль використання ліків, які можуть прискорити зрушення електролітів, таких як петльові та тіазидні діуретики

- план безперервної кардіологічної телеметрії і/або інтервального ЕКГ для моніторингу QT з положеннями для баз з хорошими і слабкими ресурсами

- у разі розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії або непритомності з підозрою на аритмічну етіологію терапія повинна бути негайно припинена

- прописана стратегія зниження дози для пацієнтів, у яких реєструється подовження інтервалу QT при терапії (QTc> 500 мсек з нормальним QRS;> 530-550 мсек, якщо QRS> 120 мсек, або збільшення QTc> 30-60 мсек з моменту початку лікування).

Пропонований моніторинг для клінічного використання комбінації гідроксихлорохін-азитроміцин у стаціонарних хворих

Пацієнти, госпіталізовані з COVID-19, ймовірно, частіше можуть мати більш тривалий вихідний QT і більш високий потенційний аритмічний ризик у результаті метаболічних і фізіологічних наслідків їх захворювання, а також, як правило, наявності супутніх захворювань. Однак, з огляду на тяжкість захворювання, госпіталізовані пацієнти та хворі в критичному стані можуть отримати найбільшу користь від потенційно ефективних методів лікування. Метою скринінгу QT в цій ситуації є виявлення тих пацієнтів, які піддаються підвищенному ризику розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії та до яких можуть бути застосовані агресивні контрзаходи.

1. Виключіть і уникайте всіх інших некритичних препаратів, що збільшують тривалість інтервалу QT.

2. Оцініть вихідну ЕКГ і функцію нирок, функцію печінки, рівень калію і магнію плазми. За можливості підключіть досвідченого кардіолога/електрофізіолога виміряти QTc та оцініть ступінь гострої ниркової або печінкової недостатності. Оцініть базовий ризик подовження інтервалу QT, використовуючи оцінку ризику за шкалою Тісдейла.

3. Відносні протипоказання (можливі модифікації з урахуванням потенційних переваг терапії) щодо призначення комбінації гідрохлорохін-азитроміцин:

- наявність синдрому подовженого інтервалу QT, або

- час вихідного інтервалу QT> 500 мсек (або> 530-550 мсек у пацієнтів з QRS більше 120 мсек)

4. Постійний моніторинг, корегування дози і припинення прийому ліків:

- телеметричний контроль до початку терапії

- моніторинг і корекція сироватки калію щодня

- ЕКГ-контроль через 2-3 години після другої дози гідроксихлорохіну і далі щодня

- якщо QT збільшується на> 60 мсек або абсолютний QT> 500 мсек (або> 530-550 мсек, якщо QRS> 120 мсек), припинити прийом азитроміцину (якщо використовується) і/або зменшити дозу гідроксихлорохіну під контролем ЕКГ щодня

- якщо QT залишається збільшеним> 60 мсек і/або абсолютним QTc> 500 мсек (або> 530-550 мсек, якщо QRS> 120 мсек), переоцінити ризик/користь терапії, розглянути можливість консультації з електрофізіології та припинення прийому гідроксихлорохіну.

Пропонований моніторинг для амбулаторного клінічного використання комбінації гідроксихлорохін-азитроміцин

Пацієнти, які досить стабільні для амбулаторної терапії, менш схильні до ризику появи ускладнень, але водночас будуть моніторувати менш ретельно. Розглянемо наступний, менш інтенсивний протокол моніторингу.

1. Виключіть і уникайте всіх інших некритичних препаратів, що збільшують тривалість інтервалу QT.

2. Оцініть вихідну ЕКГ і функцію нирок, функцію печінки, рівень калію і магнію плазми. За можливості підключіть досвідченого кардіолога/електрофізіолога виміряти QTc та оцініть ступінь гострої ниркової або печінкової недостатності. Оцініть базовий ризик подовження інтервалу QT, використовуючи оцінку ризику за шкалою Тісдейла.

3. Відносні протипоказання (можливі модифікації з урахуванням потенційних переваг терапії):

- наявність синдрому подовженого інтервалу QT, або 

- час вихідного QT> 480 мс (або> 510-530 мс, якщо QRS> 120 мс), або оцінка ризику за шкалою Тісдейла ≥11

4. Постійний моніторинг, корегування дози і припинення прийому ліків:

- якщо карантинні або ресурсні обмеження є неприпустимими, не слід проводити додаткову оцінку ЕКГ / телеметрії, якщо показник ризику по Тісдейлу ≤6. Також можливе використання альтернативних механізмів оцінки QT та аритмії, описаних нижче

- якщо можливо, повторити ЕКГ через 2-3 години після введення дози на 3-й день терапії. Якщо QT збільшується на> 30-60 мсек або абсолютний QTc> 500 мсек (або> 530-550 мсек, якщо QRS> 120 мсек), розглянути можливість припинення терапії.

Модифікації протоколу в умовах обмежених ресурсів або карантину

Прийом препаратів, які пролонгують інтервал QT, може бути розглянутий для пацієнтів із показником ризику за шкалою Тісдейла ≤6 при відсутності ЕКГ, телеметрії або стаціонарного обстеження в умовах дефіциту ресурсів. На це може впливати:

1. Брак засобів індивідуального захисту (ЗІЗ). Щоб звести до мінімуму використання ЗІЗ, контроль ЕКГ можна провести так, щоб він збігся з іншими елементами догляду за пацієнтом через 2-4 години після введення дози. Для додаткового зменшення часу перебування з пацієнтом або збереження ресурсів ЗІЗ, моніторинг QT може бути виконаний з використанням «замінників» стандартної 12-канальної ЕКГ, включаючи стаціонарну телеметрію, мобільні пристрої прямої дії, наприклад, KardiaMobile (6 відведень), KardiaMobile (1 відведення) і Apple Watch (1 відведення) або мобільних амбулаторних телеметричних пристроїв (наприклад, iRhythm, BioTel і Preventice).

2. Брак телеметрії. Якщо ресурси телеметрії обмежені, їх використання необхідно сортувати в залежності від клінічної значущості. Місцеві протоколи повинні бути створені для зважування ризиків аритмії по всьому спектру госпіталізованих пацієнтів. Пацієнти, які вже отримують терапію, зі значеннями QT в прийнятному діапазоні, можуть продовжувати терапію гідроксихлорохіном і азитроміцином без телеметрії. Пацієнти, які починають терапію з показником ризику за шкалою Тісдейла ≤6, можуть також розглядатися для продовження лікування без моніторингу. Однак, в цьому контексті телеметричного сортування, будь-яка втрата свідомості повинна розглядатися як прояв можливої ​​поліморфної шлуночкової тахікардії та вимагати проведення ЕКГ і повторне ініціювання телеметрії.

3. Мінімізація впливу/контакту. У разі відсутності високого ризику (синдром подовженого QT в анамнезі, супутні препарати, що пролонгують QT, структурне захворювання серця або ішемічна хвороба серця, подовжений інтервал QT на ЕКГ, порушення ниркової функції та/або електролітного обміну), можливо відмовитися від скринінгу ЕКГ.

4. Максимальна оцінка по телефону. Всі пацієнти повинні ретельно стежити за симптомами, звертаючи увагу на симптоми і чинники ризику аритмії (непритомність, зневоднення, прийом нових ліків і погіршення стану здоров'я).

Література:
1.Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9.
6. "The Cardiotoxicity of Antimalarials." World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017, www.who.int/malaria/mpac/mpac-mar2017-erg-cardiotoxicity-report-session2.pdf
7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890.

8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38.

9.Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.